{tab=برنامه سمینار}

  سمینار با عنوان:

لاکتوفرین، اهمیت و کاربرد های بالینی آن

 

استاد راهنما:

دکتر محمد سوختانلو

 

ارائه دهنده :

محمد رضا مهدی نژاد

 

{tab=خلاصه سمینار}

لاکتوفرین (Lf)، گلیکوپروتئینی با وزن مولکولی 80 KD و عضوی از خانواده ترانسفرین ها است که اولین بار از شیر مادر استخراج شد. این پروتئین از سلولهای اپیتلیال مخاطی و غدد درون ریز بسیاری از گونه های پستانداران از جمله انسان، شتر، گاو و ... ترشح شده و در شیر و بسیاری از مایعات بیولوژیک دیگر مانند اشک، بزاق، ترشحات بینی، صفرا ، پانکراس و ... وجود دارد. همچنین این پروتئین در گرانول های ثانویه نوتروفیل ها وجود دارد و باعث ایجاد پلی بین ایمنی ذاتی و ایمنی اکتسابی در پستانداران می شود. به دلیل توزیع وسیع لاکتوفرین در بافت ها، این پروتئین یک پروتئین مولتی فانکشنال است که در بسیاری از فرایند ها مانند متابولیسم آهن، مهار پراکسیداسیون لیپید ها، فعالیت ضد میکروبی، القاء و تنظیم سیستم ایمنی، فعالیت های ضد سرطانی و ضد التهابی نقش دارد. از لحاظ ساختاری لاکتوفرین یک پروتئین گلیکوزیده و کاتیونیک است که از یک زنجیره پلیپپتیدی تقریبا 700 آمینو اسیدی تشکیل شده است. این پروتئین دارای دو لوب N و C است که هر لوب توانایی اتصال به یک یون Fe⁺³را دارد. همچنین می تواند به یون های , Cu⁺² , Fe⁺² Zn⁺² و Mn⁺² متصل شود. یکی از مهمترین ویژگی های این پروتئین توانایی اتصال بالای آن به اتم آهن است که برخلاف سایر ترانسفرین ها می تواند در طیف وسیعی از PH به اتم آهن متصل شود. البته این اتصال به صورت برگشت پذیر است، به همین دلیل لاکتوفرین به دو صورت Apo-Lf (شکل آزاد) و Holo-Lf (شکل متصل به آهن) وجود دارد.

لوب N لاکتوفرین شامل پپتید هایی با وزن مولکولی پایین است که نقش مهمی در عملکرد پروتئین دارد. لاکتوفریسین و لاکتوفرامپین دو تا از مهمترین پپتید ها هستند که تحقیقات نشان می دهد زمانی  که این پپتید ها به صورت آزاد هستند عملکرد ضد میکروبی و ضد سرطانی قویتری نسبت به حالتی دارند که در ساختمان لاکتوفرین هستند به همین دلیل میتوان از لاکتوفرین به صورت خوراکی استفاده کرد. این پپتیدها آمینو اسید های بازی و هیدروفوب زیادی دارند که در عملکردشان نقش مهمی ایفا می کنند.

مطالعات زیادی بر روی فعالیت ضد میکروبی لاکتوفرین انجام شده است که نشان می دهد این پروتئین دارای اثرات ضد میکروبی بر علیه طیف وسیعی از پاتوژن ها از قبیل باکتری ها، ویروس ها، قارچ ها و انگل ها می باشد. مکانیسم های مختلفی برای اثرات ضد میکروبی لاکتوفرین پیشنهاد شده است که به چند مورد از آنها  به طور خلاصه اشاره می کنیم:  

1. محرومیت پاتوژن از آهن که باعث مهار رشد و در نهایت مرگ آن می شود. همچنین در باکتری ها از این طریق مانع تشکیل بیوفیلم می شود.
2. اتصال مستقیم به سطح منفی پاتوژن و تغییر نفوذپذیری غشاء
3. لوب N-terminal لاکتوفرین دارای فعالیت سرین پروتئازی است که باعث شکسته شدن پروتئین در نواحی غنی از آرژنین می شود که از این طریق می تواند منجر به کاهش سمیت پروتئین های باکتری می شود.
4. با اتصال به جایگاه های چسبنده پاتوژن از واکنش آنها با رسپتور های میزبان جلوگیری می کند.
5. با اتصال به گیرنده های ویروسی مانع ورود ویروس به سلول می شود.

لاکتوفرین دارای نقش های متعددی در تنظیم سیستم ایمنی می باشد که می تواند هر دو سیستم ایمنی ذاتی و اکتسابی را تحت تاثیر قرار دهد که این نقش ها بسته به نوع سیگنال می تواند باعش القاء سیستم ایمنی و پاسخ ضد التهابی شود. مکانیسم القائی به این صورت است که فرم Apo-Lf در گرانول های ثانویه نوتروفیل ها ذخیره است که در زمان عفونت آزاد سازی آن افزایش می یابد که با اتصال به گیرنده های خود در سطح سلول، وارد سلول شده و از طریق مسیر های سیگنالینگ NF-κB و  MAP Kinaseباعث رشد، تکثیر، تمایز و مهاجرت سلول های ایمنی شده، در نتیجه باعث از بین رفتن عامل پاتوژن می شوند.لاکتوفرین باعث جلوگیری از پاسخ های آلرژیک می شود و از طریق مهار فعالیتT-cell  و مهار آزاد سازی سایتوکاین های التهابی باعث کاهش واکنش های التهابی اضافی می شود. مطالعاتی که بر روی موش های جهش یافته فاقد لاکتوفرین انجام شد نشان داد که حساسیت بالایی نسبت به التهاب القاء شده توسط دیسپلازی کولون رکتال وجود دارد که عمدتا به دلیل مسیر های سیگنالینگ NF-κB, mTOR و AKT می باشد. این نتایج نشان می دهد که عملکرد ضد التهابی لاکتوفرین ممکن است در فعالیت های ضد توموری اش نقش داشته باشد. اثرات ضد سرطانی لاکتوفرین حدود 10 سال پیش کشف شد که توسط مطالعات متعددی تایید شده است، به طوری که bLf ( لاکتوفرین گاوی) باعث مهار کولون کنسر در مدل های حیوانی و hLf ( لاکتوفرین انسانی) باعث کاهش ریسک سرطانی شدن کولون در انسان، در مرحله کارآزمایی بالینی شده است. این اثرات از طریق مکانیسم های مختلف مانند القاء آپوپتوز، توقف سیکل سلولی، مهار آنژیوژنز، مهار متاستاز و از طریق تنظیم سیستم ایمنی و ... انجام می شود که چند مورد را در ادامه به طور خلاصه بررسی می کنیم:

القاء آپوپتوز: همانطور که در شکل زیر مشاهده می کنید لاکتوفرین با اتصال به گیرنده اش بر روی سلول های روده وارد سلول شده و در ادامه وارد جریان خون و لنف می شود که در آنجا باعث تقویت سیستم ایمنی از طریق سایتوکاین های التهابی و همچنین فعالسازی سلول های ایمنی می شود و در نهایت لاکتوفرین با اتصال به گیرنده اش بر روی سلول سرطانی وارد سلول شده و چون لایه خارجی میتوکندری دارای مقدار زیادی فسفولیپید با بارمنفی است، این پروتئین به لایه خارجی میتوکندری چسبیده و با ایجاد تداخل در غشای خارجی باعث آزادسازی سیتوکروم c می شود، که در واقع سیگنالی است برای آپوپتوز از مسیر داخلی.

 

 

 

 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

{/tabs}